Dengue, zika e chikungunya têm tratamento?

O reposicionamento de medicamentos visa suprir a necessidade de novos fármacos para doenças emergentes ou ainda sem tratamento, graças à rota acelerada de descoberta de fármacos em que se baseia essa abordagem. De fato, dados farmacocinéticos, pré-clínicos e, muitas vezes, clínicos já estão disponíveis para medicamentos comercializados, permitindo contornar os estágios iniciais de descoberta de medicamentos ao economizar tempo e dinheiro. Especialmente para doenças como dengue, zika e chikungunya, atalhos eficazes para medicamentos reposicionados representariam a salvação para milhares de pessoas, uma vez que tais doenças são endêmicas das regiões menos favorecidas do planeta.

A matéria a seguir tem fins informativos sobre possibilidades terapêuticas em estudo e não tem como finalidade sugerir automedicação. Em caso de infecção pelas viroses em questão, procure seu médico que irá, através de sua experiência, indicar o melhor tratamento para cada caso, quem sabe incluindo tratamentos offlabel conforme os preceitos da autonomia médica.

DENGUE

A vacinação contra a dengue atualmente é limitada àqueles com infecção prévia, pois a vacinação em indivíduos virgens de dengue eleva o risco de hospitalização após infecção por dengue (DENV) do tipo selvagem (Sridhar et al. 2018). Outra vacina já completou um ensaio clínico de fase III, mas sua eficácia útil naqueles que são virgens de dengue no início do estudo pode ser limitada apenas ao DENV-2 seguido de infecção por DENV-1 (Biswal et al. 2020), o que limita sua utilização. Vários estudos reportam efeitos inibitórios da Ivermectina na proliferação do vírus da dengue. Estudos in vitro demonstram que a Ivermectina em altas concentrações tem efeito inibitório sobre a proliferação do DENV ao inibir a transferência de proteínas virais entre o citoplasma da célula hospedeira e seu núcleo, que é dependente de importina α/β1 (Fraser et al. 2014; Wagstaff et al. 2012; Tay et al. 2013). A despeito de decepções durante ensaios clínicos (Ooi, 2021) que fazem com que a palavra final sobre o reaproveitamento da Ivermectina como droga antidengue ainda não tenha sido escrita, a Ivermectina parece ser uma ferramenta inestimável para o estudo da importação nuclear de proteínas, bem como a base para o desenvolvimento futuro de agentes antivirais. Em camundongos com dengue, a NAC melhorou as manifestações clínicas associadas, incluindo leucopenia e trombocitopenia, e reduziu a lesão hepática e a apoptose de hepatócitos (Sreekanth et al. 2019). A metoclopramida que visa o receptor de dopamina 2 (D2R) – um receptor do hospedeiro positivamente associado à infecção por DENV – reduziu a neuropatia do SNC e a mortalidade in vivo, bem como a infecção e replicação de dsRNA do DENV e citotoxicidade de células neuronais induzida por DENV in vitro (Shen et al. 2021). O Ácido Micofenólico (MPA) é capaz de inibir infecções in vitro por vários vírus, bloqueando a síntese de monofosfato de xantosina e, consequentemente, esgotando o pool de guanosina intracelular. A ribavirina também inibe a Inosina Monofosfato Desidrogenase (IMPDH), reduzindo a quantidade intracelular do nucleotídeo guanosina, o que afeta negativamente a replicação viral. Estudos in vitro demonstraram que MPA e ribavirina são capazes de inibir a infecção por dengue ao impedir a síntese e o acúmulo de RNA viral, sendo o primeiro tratamento mais potente (Diamond et al. 2002, Benarroch et al. 2004, Takhampunya et al. 2006). Ao aumentar o pH de organelas ácidas como endossomos, vesículas de Golgi e lisossomos, a cloroquina inibe etapas de entrada dependentes de pH baixo ou interfere com modificações pós-traducionais de proteínas recém-sintetizadas importantes para a replicação de flavivírus, especialmente bloqueando a glicosilação. Desse modo, a cloroquina provou ser capaz de inibir a dengue in vitro (Rolain et al. 2007), bem como reduzir significativamente a expressão de citocinas pró-inflamatórias in vitro e in vivo (Farias et al. 2013, 2014). Finalmente, um ensaio clínico randomizado e controlado para o tratamento da dengue reduziu a duração da viremia ou antigenemia NS1 em pacientes adultos com dengue (Tricou et al. 2010). Os anti-histamínicos Montelucaste e Cetotifeno atuam como moduladores de mastócitos: o primeiro inibe sua atividade, bloqueando mediadores como leucotrienos, enquanto o Cetotifeno estabiliza a membrana do mastócito, evitando a liberação de mediadores da inflamação. O uso dessas drogas resultou em redução do extravasamento vascular no tipo selvagem e em modelos de camundongos imunocomprometidos de dengue (St John, 2013). A infecção por dengue desencadeia a ativação dos mastócitos com a subsequente liberação de produtos vasoativos. Logo, há uma correlação direta entre a ativação dos mastócitos e a gravidade da doença, sendo os mastócitos potenciais alvos terapêuticos para prevenir a vasculopatia induzida pelo vírus da dengue (St John et al., 2013). A Suramina presente em agulhas-de-pinheiro mostrou 100% de inibição da helicase da proteína NS3 de diferentes serótipos do vírus da dengue, cuja atividade é desenrolar os ácidos nucleicos em dupla-fita durante a replicação do RNA viral (Basavannacharya & Vasudevan, 2014). A Nitazoxanida é outra droga anti-parasitária com atividade antiviral que demonstrou in vitro inibir o vírus da dengue com baixa toxicidade (Meneses et al. 2013), sendo promissora para futuras tentativas clínicas em pacientes de dengue. Para uma revisão extensa desses e outros medicamentos em fase de testes incluindo drogas anti-câncer, anticolesterêmicos, esteroides, antibióticos, antiarrítmicos, antipsicóticos, agentes anti-diabetes e outros antivirais contra dengue acesse Botta et al. (2018).

Figura 1. Ciclo de vida do vírus da dengue e passos inibidos por drogas reposicionadas (Botta et al., 2018)

ZIKA

A infecção pelo Zika vírus pode causar sintomas clínicos adversos, tais como microcefalia, aborto espontâneo e síndrome de Guillain-Barré. No entanto, nem vacinas nem medicamentos eficazes foram aprovados para a prevenção e tratamento. As drogas aprovadas pelo FDA, como ribavirina e sofosbuvir, são contraindicadas para gestantes, pois podem causar malformação congênita ou atraso no desenvolvimento. No entanto, os pacientes com desfechos adversos graves após a infecção por Zika são principalmente mulheres grávidas. Uma variedade de inibidores do Zika vírus tem sido estudada, como azul de metileno (Li et al. 2020b), eritrosina B (Li et al. 2022) e JMX0207 (Li et al. 2020a) – um derivativo da niclosamida – que provaram inibir a infecção in vitro e in vivo, ácido tetrapeptídeo-borônico (Lei et al. 2016), hidroxicloroquina (Kumar et al. 2018), e miricetina (Lim et al. 2017) que podem inibir a atividade da enzima NS2B-NS3 ao inibir a infecção pelo Zika vírus. Também há inibidores peptídicos visando a proteína E do Zika para inibir a invasão do vírus (Chen et al. 2017), e compostos de cloroquina visando o processo de fusão da membrana (Delvecchio et al. 2016). Além disso, o Zika-RdRp desempenha um papel importante no ciclo de vida do vírus, regulando a replicação do vírus e é um alvo significativo para a triagem anti-Zika. Estudos prévios relataram que inibidores da NS5-RdRp como favipiravir (Matz et al. 2021), NITD-008 (Deng et al. 2016), ribavirina (Kamiyama et al. 2017) e sofosbuvir (Bullard-Feibelman et al. 2017) penetram diretamente na cadeia de replicação devido às suas semelhanças estruturais com nucleotídeos, encerrando a síntese do RNA do Zika vírus. Ao contrário desses compostos, a doramectina, uma lactona macrocíclica, mostrou-se ligar diretamente ao Zika-RdRp por SPR, ao ser uma nova opção promissora no tratamento de pacientes com Zika vírus (Zhu et al. 2023).

CHIKUNGUNYA

A chikungunya começa com um início súbito de febre 3-7 dias após a picada, seguido de sintomas como erupção cutânea, mialgia e poliartralgia que acomete articulações de punhos, tornozelos, falanges, joelho e cotovelo gerando dor incapacitante durando de semanas a meses. O tratamento tem sido totalmente focado no alívio dos sintomas dos pacientes com analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios, drogas que podem ter efeitos colaterais graves após uso prolongado. A falta de terapêutica clinicamente aprovada e medidas de controle adequadas para chikungunya justifica o desenvolvimento de terapia antiviral segura e eficaz. Vários inibidores do vírus chikungunya são promissores. Cloroquina foi eficaz nos estágios iniciais da infecção viral in vitro, provavelmente prejudicando as interações de superfície célula-vírus ao bloquear a acidificação endossomal (Khan et al. 2010), enquanto pode não haver benefícios ou mesmo aumento da replicação viral em estágios mais avançados. A curcumina reduz a infectividade viral de chikungunya e zika ao inibir sua ligação na superfície celular (Mounce et al. 2017). Niclosamida e nitazoxanida também foram confirmados para inibir a entrada do chikungunya e suprimir a transmissão célula-célula (Wang et al. 2016). A berberina prejudica as vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno e afeta as etapas de pós-replicação no ciclo de replicação do chikungunya, visando interações entre o RNA genômico e a proteína C que são necessárias para a montagem correta do nucleocapsídeo (Wan et al. 2020) e aliviou sintomas inflamatórios de ratos infectados (Varghese et al. 2016 a). A ivermectina e a abamectina são drogas antiparasitárias de amplo espectro que inibem a replicação do chikungunya (Varghese et al. 2016 b). Há vários outros inibidores que têm como alvo proteínas específicas do chikungunya, embora mais pesquisas sejam necessárias para avaliar sua eficácia em modelos pré-clínicos e clínicos. Por uma revisão sobre inibidores do vírus chikungunya acesse Kovacikova & Van Hemert (2017).

REFERÊNCIAS

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